时讯:胰岛素合成终于揭秘，或可成为治愈糖尿病新靶点

本篇文章4540字，读完约11分钟

鲸鱼医学界内分泌频道

前沿信息先知——一周信息第166期:最新的研究不仅介绍了胰岛素原体的“WeChat的矩”，还发现了2型糖尿病的新药物靶向！

本周的概要

01 .胰岛素合成的秘密被揭示了，prdx4或糖尿病治疗的新目标？

新老结合、两药并用、糖尿病治疗可以没有副作用吗？

03 .孕妇甲状腺功能对胎儿的影响如何，妊娠期甲状腺素到底不能补充吗？

1

胰岛素合成的秘密很明显。 prdx4还是糖尿病治疗的新目标？

doi: 10.2337/db20-0245。

1921年，加拿大生理学家万丁发现了胰岛素，改变了无数糖尿病患者的生活。 但是，100年来，胰岛素如何从胰岛素原( proinsulin )变化为胰岛素还不清楚……

因此，最近在diabetes上发表的研究首次描绘了胰岛素原体的“WeChat的力矩”，与400多种蛋白质有关。 另外，发现了胰岛素原折叠和胰岛素产生非常重要的蛋白质prdx4，被认为是糖尿病治疗的新靶点。

图1.1研究发表在diabetes上

根据这个sanford burnham prebys医学发现研究所的研究，从6名健康的白人、西班牙裔、非洲裔男女志愿者体内获得胰岛组织，包括产生胰岛素的β细胞。 β细胞最重要的功能是根据机体的需要合成胰岛素，在这个过程中β细胞需要正确折叠输送前体胰岛素原。 研究人员采用了新的分子技术，分离胰岛素原在β细胞内转移加工成胰岛素时与胰岛素物理相互作用或“接触”的所有蛋白质。

图1.2胰岛素原体的“WeChat的力矩”真小！

这是第一次绘制胰岛素原的“WeChat的力矩”地图，胰岛素的正确合成依靠这些“好朋友”的帮助。 但是，在2型糖尿病患者中，产生胰岛素的β细胞逐渐“燃烧殆尽”死亡，胰岛素原体的错误折叠在β细胞衰竭和2型糖尿病的发病过程中起着重要作用。 以胰岛素原为目标错误地折叠相关蛋白，有望保护和恢复β细胞的健康。

图1.3 prdx4可以说是胰岛素原的“好朋友”

这次研究发现的蛋白质prdx4是这样重要的蛋白质。 2型糖尿病患者的β细胞磺化prdx4水平高于正常组，可能与氧化应激和高血糖引起的胰岛素原误折叠引起的prdx4磺化有关，通过添加外源性prdx4可以改善胰岛素原的折叠。 因此，研究者推测提高prdx4水平可能会成为治疗糖尿病患者的新目标。

如果研究者能找到修复或预防错误折叠的干预措施，这个目标就有可能实现2型糖尿病的功能治愈。 现在很多糖尿病药物有助于组织吸收越来越多的葡萄糖和增加胰岛素分泌，但没有药物能促进胰岛素原体的正确折叠来维持β细胞的功能。

图1.4研究者pamela itkin-ansari，phd &； randal kaufman，phd

研究者pamela itkin-ansari教授的父亲死于糖尿病。 因为我深刻理解糖尿病是什么样的疾病。 如果她的研究能转化为比较有效的治疗，糖尿病患者和患者家属的生活可能会这样改变。 她继续研究，希望2型糖尿病患者能过上健康长寿的生活。

ref :

[1] tran dt、pottekat a、mir sa、ET AL AL.unbiasedProfilingofthe Humanproinsulinbiosyntheticinteractionnnetworkrevealsaroleforperoxire db200245. doi:10.2337/db20-0245。

[2] sanfordburnhamprebysmedicaldiscoveryinstitute.firstmapofproinsulin’s“social network”revealsnewdrugtargetfortype2diabete news/first-map-of-proinsulins-social-network-reveals-new-drug-target-for -

2

新的结合，两种药并用，糖尿病治疗的将来可以没有副作用吗？

doi: 10.1016/j.cmet..04.020。

罗格列酮( rosiglitazone )能提高胰岛素敏感性和糖耐量，自古以来就被认为是降糖药，但引起心血管病、骨质疏松、体重增加和体液潴留的副作用，使人们敬而远之。

但是，最近开发中的新药可能会使这种旧药焕然一新！ 该cell metabolism发表的研究表明，这两种药并用可能会强力联合，减少降糖药的副作用。

图2.1研究发表在cell metab上

来自德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的这项研究分解了被称为化合物a(compound a )的新药。 这种新药激活脂肪细胞和部分免疫系统细胞中的g蛋白共轭受体120(gpr120 )，与天然gpr120活化剂omega-3脂肪酸一样减少炎症，改善胰岛素敏感性。

罗格列酮是pparγ激动剂，gpr120是脂肪细胞中pparγ的靶基因，gpr120诱导内源性配体15d-pgj2，通过阻断erk的pparγ抑制作用来增强pparγ活性。 gpr120和pparg激动剂均具有抗炎和胰岛素增敏的作用，但两种药物联合应用对胰岛素敏感性的作用尚未研究。

2.2种药物强联合

在小鼠实验中，仅用少量罗格列酮不能改变胰岛素敏感性，也未见明显的副作用。 说白了，这药吃了也没用！

但是，如果可以并用化合物a和最小量的罗格列酮，就可以得到最大量的罗格列酮的效果，能够活化生物体的胰岛素敏感性。 另外，没有发现体重增加、体液潴留等罗格列酮本来的副作用。 另外，现在的研究表明，罗格列酮对脂肪细胞靶pparγ的作用也在gpr120被激活时增强。

肥胖是人体出现胰岛素抵抗、发生2型糖尿病的主要原因，以pparγ为靶点的噻唑烷二酮类药物tzds对2型糖尿病的治疗有效，但其临床应用受限于临床不良反应。 如果两种药物联合使用能明显提高糖尿病小鼠的胰岛素敏感性，高于单独给药的效果，而且不产生各种副作用，这种联合治疗方案确实具有非常广阔的临床前景。

图2.3研究者dayoung oh，phd

但是，研究者dayoung oh教授指出，对于罗格列酮减轻骨质疏松症和心血管副作用的效果还需要研究，但减少其用量显然是减轻或消除这些不良影响的比较有效的手段。 研究人员接着阐明了分解激活gpr120减少罗格列酮副作用的具体机制，希望将来糖尿病患者并用两种药，在不产生副作用的情况下完成糖尿病治疗。

ref :

[1] paschoal va，walenta e，talukdar s，et al.PositivereinforcingmechanismsbetweengPR 120 and PPARγmodulateinsulinsensitivity s 1550 -。

[2] utsouthwesternmedicalcenter.drugcombinationcouldeliminatesideeffectsofonce-populardiabetestreatment.may 20，. avaliableviation news room/articles/year-/ drug-combination-could-eliminate-diabetes-tre mation

3

孕妇的甲状腺功能对胎儿有什么影响，甲状腺素到底不吃？

doi:10.1016/s 2213-8587 ( 20 ) 30061-9； 10.1016/s2213-8587(20)30108-x。

甲状腺素是怀孕期间调节胎儿生长发育的重要因素，胎儿甲状腺素主要来源于母体。 对临床上出现明显甲状腺功能下降的孕妇服用左甲状腺素是常规方法，但该方法仍需得到牢固的证据支持。

亚临床甲状腺功能减退、孤立性甲状腺功能低下血症和亚临床甲状腺功能亢进等轻度甲状腺功能异常的解决尚未达成协议。 最近发表在lancet diabetes endocrinology上的系统综述和荟萃分析了甲状腺素与胎儿发育的关系。

图3.1研究发表在lancet diabetes endocrinol上

荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的研究首先分析了孕妇甲状腺功能水平与胎儿出生体重的关系。

出生体重是胎儿生长、发育、营养和其他宫内暴露因素的重要标志。 低出生体重/小胎龄儿( sga )是新生儿死亡的第一危险因素，同时大于与生长后非传染性疾病风险增加有关的胎龄儿( lga )的是剖宫产、产后出血、新生儿低血糖症，同时与成人后肥胖的风险增加有关。

现有的注意性研究表明，正常高值的血清游离甲状腺素( ft4 )水平与胎儿生长损伤和低出生体重有关。 因为这种左甲状腺素治疗过度可能会带来潜在的风险。 但是，关于单纯甲状腺刺激激素( tsh )上升的亚临床甲减或单纯的ft4下降的研究很少，该研究首次对这个行业的研究进行了荟萃分析。

该系统的综述和荟萃分析从15个公开的前瞻性队列研究和5个未公开数据集中，总共收集了48145名孕妇相关样本新闻。 其中，3.1%的孕妇患有亚临床甲减，仅出现tsh上升。 .2%的孕妇有低甲状腺素血症，仅发现ft4下降。 分解结果表明，与甲状腺功能正常的孕妇相比，亚临床甲减孕妇的生产小于胎龄儿的发生率更高( 11.8% vs 10.0%，OR 1.24，95 % CI 1.04-1.48； p=0.015 )，胎儿平均出生体重低( p=0.0015 )低甲状腺素血症孕妇的生产低于胎龄儿的发生率( 7.3% vs 10.0%，OR 0.70，95 % CI 0.55-0.91； p=0.0073 )，胎儿平均出生体重高( p=0.0012 )。

图3.2甲状腺功能状态与胎龄儿小/胎龄儿大/出生体重有关

图3.3 ft4/tsh水平与小于胎龄儿/大于胎龄儿/出生体重有关

研究者指出tsh水平上升和水平下降引起的两种不同的甲状腺功能异常对胎儿结局的影响各不相同。 这些结果更深入地理解了孕妇甲状腺功能与胎儿结果之间的许多复杂关系——妊娠期采用左甲状腺素治疗时，需要越来越考虑这些潜在的风险和利益。

另外，在其他发表的评论中指出，有必要尽最大努力在孕妇的甲状腺功能、采用左甲状腺素和胎儿出生体重之间取得微妙的平衡。

ref :

[1] derakhshan a、peeters rp、taylor pn、 et al.associationofmaternalthyroidfunctionwithbirthweight:asystematicreviewandinpidual-participantdatameta-analysis8(6)

[2] dhillon-Smith rk.Maternalthyroidfunction、levothyroxine、Andbirthweight-Abalancingact.Lancetdiabetesendocrionl8(6):466

本文首次发表了医学界内分泌频道

本文作者鲸鱼

审查|主治医生徐乃佳

责任？ amelia

阅读原文。

来源：人民视窗网